緑内障治療薬プロスタグランジン系点眼薬の副作用について知ろう
緑内障治療の第一選択は、レーザー治療といった手術に比べて眼に対する侵襲度が低い点眼薬です。しかし、点眼薬には全身および局所的な副作用を生じることがあるため、点眼薬といえども慎重な投与が必要となります。ここでは、代表的な薬の副作用や対応についてお伝えします。
プロスタグランジン系の点眼薬が局所的な副作用が問題
点眼薬の種類は年々増加していますが、第一選択薬として処方頻度が非常に高いのがプロスタグランジン（PG）含有の点眼薬です。同様に点眼薬として処方頻度が高いβ遮断薬の点眼もありますが、全身的な副作用を生じる可能性があるため、心不全や喘息がある患者では原則的に禁忌となっています。
PGの点眼が局所的な副作用しか起こさないとしても、副作用は患者さんの点眼アドヒアランス（＊）の低下につながるため、点眼薬の副作用について理解することはとても大切です。
（＊）患者が治療方針の決定に賛同し積極的に治療を受けること
プロスタグランジン関連薬におこる局所的な副作用とは
代表的な副作用は以下になります。現在PG系の薬を使用している患者さんで、この記事を読んだあと、自分の眼をみてから副作用を自覚する方がいるかもしませんね。
１）結膜充血
２）眼瞼色素沈着
３）虹彩色素沈着
４）プロスタグランジン関連眼科周囲疾患
５）まつ毛延長・乱生
６）炎症性病変：嚢胞様黄斑浮腫、ぶどう膜炎
では、副作用について一つずつ解説します。
１）結膜充血
結膜充血とは、白目の部分に細い血管が浮き出て充血している状態です。頻度が高い副作用で、新しく点眼を開始して、数日間が最も発症しやすく、充血の程度も強くなります。点眼を継続するにしたがい、数週間で強い充血は落ち着いていくので心配は不要です。気になる方は就寝前に点眼をすると朝には充血が収まっているのでお勧めの使用方法です。
２）眼瞼色素沈着
眼瞼（がんけん）とは「まぶた」のことです。PG点眼開始後から数ヶ月後にまぶたに黒っぽいしみのような色素沈着を認めることがあり、メラニン色素顆粒の増加と考えられています。PG点眼薬は数種類ありますが、日本人を対象とした研究では各点眼薬に差は認めませんでした。
３）虹彩色素沈着
虹彩は黒目の部分にある組織の一つです。眼瞼色素沈着と同様にメラニン色素顆粒の増加が原因と考えられており、使用してから数ヶ月後に生じることがあります。日本人の虹彩は褐色で濃いため、軽度であれば意識してみないと気がつかないことがほとんどです。日本人対象の調査では、PG薬の一つであるラタノプロストを使用１年後、使用者の半数で虹彩色素沈着を認めています。色素沈着が腫瘍化する報告はないため、治療薬を継続も可能ですが、中止・変更してみるかは医師と相談するとよいでしょう。
４）プロスタグランジン関連眼科周囲疾患
PG系点眼薬の長期使用者では特徴的な眼周囲の変化が現れることがしられており、その変化はProstaglangin-associated Periorbitopathy（PAP）と呼ばれています。美容的に目立つのは、上まぶたの溝が深くなる変化で、その他、眼瞼下垂（まぶたが垂れる）、眼球陥凹（眼がくぼむ）、眼窩脂肪萎縮（眼の周りの脂肪が減少する）、皮膚の退縮が挙げられます。
これらの変化はPG関連薬の種類により発症差があり、日本人緑内障患者を対象にしたPG関連薬４剤（ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプラスト、タフルプラスト）での研究では、比較的副作用が起こりやすい種類はトラボプロスト、ビマトプラストという結果となりました。美容的な問題であることから、患者さんから変化の申し出があった場合、医師は比較的副作用が起こりにくいとされるラタノプロストあるいはタフルプラストに変更することがあります。
実際に、変化を起こした日本人緑内障患者を対象とした研究では、ビマトプロストからラタノプロストに変更すると数ヶ月で８割がほぼ元通りに戻ったと報告しています。しかし、PG治療は継続しており、どの薬も脂肪産生は抑制するため、完全に元通りにまで改善するのは難しいとされています。
５）まつ毛延長・乱生
毛は、毛が生えない休止期と毛が生えてくる成長期のサイクルを繰り返しています。まつ毛の毛包にPG薬が作用すると、休止期の状態の毛包が成長期に代わるため、まつ毛の量が増加し、同時に毛包も肥大化してまつ毛が太くなると考えられています。点眼中止によって症状は改善します。逆に、他疾患や抗がん剤などの薬の副作用などによりまつ毛が少なくなることもあり、この副作用を利用したまつ毛増毛剤も発売されています。
６）炎症性病変：嚢胞様黄斑浮腫、ぶどう膜炎
PG関連薬には副作用として炎症が起こりやすいことが知られています。PG自体が炎症を引き起こすだけでなく、点眼薬の多くは防腐剤として塩化ベンザルコニウム（BAK）が含まれています。このBAKによって角膜上皮障害や涙液障害がおこり、二次性に炎症がおこることもあります。
嚢胞様黄斑浮腫は、白内障術後や糖尿病性網膜症、PG関連薬の使用でよくみられる副作用の一つです。視力に関わる黄斑部位の浮腫によりものが歪んで見える変視症や視力低下といった症状が起こるため、早期に治療が必要となります。治療法は、ステロイドの硝子体内や眼球のすぐ外側のテノン嚢下という所に注射する方法が以前より有効とされていましたが、現在は、糖尿病や緑内障の血管新生抑制に使用されている抗がん剤「抗VEGF薬」も第一あるいはステロイドが効果を示さなかった場合の第二選択薬として使用されています。
PG薬が黄斑に血流障害や炎症を起こすと、「VEGF」という新しい血管の成長を促す物質がでてきます。VEGFは血管透過性（血管から血液成分が漏れ出しやすい状態）を亢進しさせるため、漏れ出た血液成分が溜まって黄斑の一部に浮腫を形成することがあるのです。したがって、抗VEGF薬はこのような嚢胞様黄斑浮腫の病態にも有効であるため、新しい治療法として注目されています。
最後に、ぶどう膜炎ですがぶどう膜とは、眼球の内側にある脈絡膜（みゃくらくまく）と毛様体（もうようたい）、虹彩（こうさい）の三つをまとめて呼ぶ総称です。発症頻度は低く、自然発症するぶどう膜炎の頻度と変わらないため、以前にぶどう膜炎にかかった患者さんでもPG薬以外の点眼で十分に降圧が得られない場合はPG点眼薬を使用しても問題ないとされています。
最後に
ここでは、緑内障治療に最も使用されているPG点眼薬の副作用についてお伝えしました。特に、これから新規に治療を開始する方は、自分でも治療開始前後の眼の変化が割るように眼の写真を撮っておくとよいと思います。充血といった副作用の多くは医師や患者の主観で判断されることも多く、もともと疲れ目や糖尿病といった病気で充血している人もいるからです。
（参考資料）
１）坂田 礼. 緑内障点眼薬と局所副作用. 眼科グラフィック. MCメディカ出版. vol.6 no4: 2017. pp326-331.
２）横井 則彦. これからの緑内障治療のために 緑内障とドライアイ.
Frontiers in Glaucoma 第54号. メディカルレビュー社.:2017. pp66-69.
３）目と健康シリーズ 特集「糖尿病黄斑症」. 北野滋彦編.
http://www.skk-health.net/me/03/index.html
４）日本眼科学会「白内障」.
http://www.nichigan.or.jp/public/disease/suisho_hakunai.jsp
５）講演者：中井義秀. Healio Ocular Surgery News 「抗VEGF剤は治療反応が得られないCMEの治療選択肢となるかもしれない」. Ocular Surgery News Asia Pacific Edition, August 2009.
https://www.healio.com/ophthalmology/retina-vitreous/news/print/ocular-surgery-news-asia-pacific-edition/%7Bb36a8e92-a5bd-42ae-91e3-c5d97e1e258b%7D/vegfcme
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